NSCLC bo'lgan bemorlarda operatsiyadan keyin takrorlanish

By 08.09.2021 08.09.2021

Xulosa:Jarrohlik kichik bosqichli bo'lmagan o'pka saratoni (NSCLC) bemorlari uchun potentsial davolovchi yagona usul bo'lib qolmoqda va to'qimalar mavjud. Biroq, o'pka saratoniga chalingan bemorlarning bir qismi, hatto davolovchi rezektsiyadan keyin ham qaytalanishni rivojlantiradi. Ushbu sharhda jarrohlikning ustunligi, qaytalanish sabablari, qaytalanish vaqti va shakli, takrorlanish bilan bog'liq omillarni aniqlash, hozirgi davo qoidalari va NSKK kasalligi bo'lgan bemorlar uchun operatsiya istiqbollari muhokama qilinadi.

Kalit so'zlar:takrorlanish; qayt qilish; kasalliksiz omon qolish (DFS); jarrohlik; kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni (NSCLC)

2013 yil 15-noyabrda yuborilgan. 2013 yil 30-dekabrda qabul qilingan.

Jarrohlikning ustunligi va uning Axilles tovonini

O'pka saratoni bir necha o'n yillar davomida dunyodagi eng keng tarqalgan saraton turi bo'lib kelgan (1). Kichik hujayrali o'pka saratoni bo'lmagan bemorlarda jarrohlik davolashning yagona potentsial davosi bo'lib qolmoqda va bir necha soat ichida to'liq rezektsiyaga erishish mumkin va to'qimalarning mavjudligi ta'minlanadi [2]. Ushbu fikrlar operatsiyaning boshqa usullar bilan bog'liq bo'lmagan afzalliklari, masalan, kimyoviy terapiya va radioterapiya. Aslida, KHDAK bilan og'rigan ko'plab bemorlar jarrohlik yo'li bilan tuzalib ketishgan. Ammo, operatsiyadan keyin davolanishga erisha olmaydigan holatlar ham ko'p. Aslida, NSCLC bilan og'rigan bemorlarning 30% dan 55% gacha davolovchi rezektsiyaga qaramay, kasallik qaytalanadi va o'ladi (3-5). Shu bois, ko'plab bemorlar operatsiyadan keyin qaytalanishi oqibatida o'z kasalliklaridan o'lishadi (6,7). Bundan tashqari,jarrohlikning o'zi ma'lum miqdordagi xavfga ega (8,9). Davolash bilan bog'liq o'lim nisbatan kam uchraydigan bo'lsa-da, o'lim xavfi hali ham mavjud va ko'pchilik bemorlar operatsiyadan keyin o'pka funktsiyasining pasayishiga duch kelishadi. Shunday qilib, jarrohlik amaliyotida erishilgan yutuqlarga qaramay, to'liq rezektsiya qilish mumkin bo'lsa ham, jarrohlik rezektsiya yo'li bilan davolash mukammal emas.

To'liq rezektsiya qilinganidan keyin takrorlanish sabablari

NSCLCning dastlabki bosqichini rezektsiya qilish bemorlarga davolanishga eng yaxshi umidni beradi, ammo rezektsiyadan keyingi takrorlanish darajasi yuqori bo'lib qolmoqda. NSSCLC bilan og'rigan bemorlar uchun to'liq rezektsiyadan keyin nima uchun takrorlanish paydo bo'lishini aniqlash uchun ko'plab tadqiqotlar o'tkazildi. Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, boshidanoq makroskopik va mikroskopik tarzda to'liq olib tashlashni ta'minlash kerak. Jarrohlik paytida tizimli ravishda mavjud bo'lgan zamonaviy diagnostika tasvirlari kabi standart bosqichli usullar bilan aniqlanmagan yashirin mikro-metastatik saraton hujayralari tez-tez uchrab turadi, degan xulosaga kelish mumkin, bu esa o'simtaning haqiqiy bosqichining etarlicha baholanmaganligini ko'rsatadi. Ikkinchidan, jarrohlik paytida o'smani davolash saraton hujayralarining tarqalishiga olib kelishi mumkin [10,11]. Oldingi taxminlarga asoslanib,tarqatilgan o'simta hujayralari (DTC) yoki aylanma o'simta hujayralari (CTC) haqidagi hisobotlar tasvirlangan (12-14). Bir qator tadkikotlar o'simta rezektsiyasi paytida DTC yoki CTC borligi va bemorning natijalari o'rtasidagi bog'liqlik haqida xabar berdi [12]. Biroq, bu nazariya haqida ba'zi tortishuvlar mavjud (15). Shu sababli, DTC yoki CTC ni aniqlash hozirgi vaqtda NSCLC stajirovkasi yoki davolash bo'yicha tavsiyalarga kiritilmagan va ayni paytda ushbu hujayralar proliferativ faollikka egami yoki "uxlab yotgan hujayralar" deb nomlanganmi (16).DTC yoki CTC ni aniqlash hozirda NSCLC stajirovkasi yoki davolash bo'yicha tavsiyalarga kiritilmagan, shuningdek, ushbu hujayralar proliferativ faollikka egami yoki "harakatsiz hujayralar" deb nomlanganmi, hozircha aniq emas (16).DTC yoki CTCni aniqlash hozirgi vaqtda NSCLC bosqichma-bosqich yoki davolash tavsiyalariga kiritilmagan va ayni paytda bu hujayralarning proliferativ faolligi yoki "uyqu hujayralari" deb nomlanishi ham aniq emas (16).

Takrorlanishning vaqti va shakli

An'anaviy ravishda takrorlanish ko'pincha uzoq joylarda sodir bo'ladi (6,17). Boshqa tomondan, mahalliy takrorlanish chastotasini etarlicha baholamaslik haqida hisobot bor edi. Ushbu tadqiqotda Boyd va boshq . 975 ta operatsiya qilingan bemorlar orasida takroriy rivojlangan 250 nafar bemorning mahalliy va uzoqdagi muvaffaqiyatsizligi vaqtini o'rganib chiqdi [18]. Takrorlanishlarning 17 foizi, 44 foizi va 39 foizi mahalliy, uzoq va har ikkala sayt bilan chegaralangan. Bemorlarning atigi 0,6 foizi ketma -ket mahalliy takrorlanishni rivojlantirdilar, bu shuni ko'rsatadiki, agar muvaffaqiyatsizlikning birinchi joylari haqida xabar berilsa, mahalliy etishmovchilikning xom tezligi baholanmaydi. Uzoq metastazlar va mahalliy takrorlanish, yuqorida aytib o'tilganidek, navbati bilan yashirin saraton hujayralaridan yoki operatsiya paytida tarqalishidan kelib chiqishi mumkin.

Operatsiyadan keyingi takrorlanish bilan bog'liq omillarni aniqlash

TNM bosqichi kasallikning rivojlanish darajasini va asosiy o'pka saratonining malign salohiyatini ko'rsatadi (19). Shu bilan birga, xuddi shu bosqichda kasallikka chalingan bemorlar ham davolovchi rezektsiyadan so'ng ularning takrorlanish holatlarida keng farqlarni namoyish etadilar. Shuning uchun klinik va patologik topilmalarga asoslangan hozirgi TNM statsionar tizimi uning foydaliligi chegarasiga etgan bo'lishi mumkin (20). Kasallik qaytalanishi mumkin bo'lgan holatlarni aniq bashorat qilish yordamchi terapiyani nafaqat ulardan foyda olish ehtimoli yuqori bo'lganlarga (21,22), balki to'liq rezektsiya qilish huquqiga ega bo'lganlarga ham yordam berishi mumkin, chunki jarrohlikning o'zi ma'lum miqdordagi xavf (8,9). Jarrohlikdan keyin takrorlanish bilan bog'liq omillarni aniqlashning ikkita usuli mavjud ( 1-jadval ).

Ulardan biri klinik parametrlardan foydalangan holda klassik hukm, TNM tasnifiga qo'shimcha ravishda. CEA kabi o'sma belgilari takrorlanish xavfini bashorat qiluvchi mustaqil omillar ekanligi isbotlangan [23]. Bundan tashqari, fizik tekshiruv juda muhimdir, chunki past darajadagi ishlash darajasi (PS) va alomatlarning mavjudligi kasallikning bepul omon qolishi (DFS) uchun noqulay prognostik omildir (24). PETda standart qabul qilish qiymati (SUV), shuningdek, DFSni bashorat qiladigan muhim mustaqil omil sifatida qayd etilgan [25]. Keng ko'lamli patologik tekshiruv ham muhim ahamiyatga ega, chunki gistologik differentsiatsiya, tomirlar invaziyasi, limfa o'tkazuvchanligi va plevral invaziya DFS uchun yomon prognostik omillar hisoblangan [26-28]. Bundan tashqari,To'liq mediastinal limfa tugunining (MLN) diseksiyasi, birinchi darajali KHDAK bo'lgan bemorlar uchun tasodifiy limfa tugunlarini tanlash bilan solishtirganda, omon qolish yaxshilanishi bilan bog'liq [29], biroq ba'zi salbiy hisobotlar mavjud edi [30].

Takrorlanishni bashorat qilishning boshqa usuli molekulyar biologik usullardan foydalanadi. O'pka saratoni juda agressiv neoplastik kasallik bo'lib, u o'ziga xos klinikopatologik va molekulyar xususiyatlarga ega bo'lgan har xil gistologik subtipalarni o'z ichiga oladi [6,7]. Shuning uchun kasallikning erta va yuqori bosqichlarini aniq tasniflash uchun foydali markerlarni yaratish zarur. KRAS holati va Ki-67 ekspressivlik darajasidan birgalikda foydalanish I bosqich adenokarsinomasining operatsiyadan keyingi takrorlanishini bashorat qilish uchun ajoyib prognostik belgi edi [31]. Ki-67, MACC, TS yoki IGF1R ning klinik foydaliligi, lekin PCNA yoki EMT holati emas, o'pkaning birlamchi adenokarsinomasida [17,32-36]. Poleri va boshqalar . MIB-1 va Bcl-2 bosqichi IB bemorlarida takrorlanish uchun mustaqil prognostik omillar ekanligini ko'rsatdi [37]. Brokva boshqalar . p16 va CDH13 promotor mintaqalarining o'simtada ham, MLNlarda ham metilatsiyasi I bosqich NSCLC bo'lgan bemorlar uchun qaytalanish bilan bog'liqligini xabar qildi [38]. Bir nechta protein ekspresiyasining kombinatsiyasini baholash shuni ko'rsatdiki, siklin E-manfiy / p27-musbat guruhi yoki CXCR7 ning yuqori ekspressioni boshqa guruhlarga qaraganda ancha yuqori DFS darajasiga ega edi [39,40]. Boshqa ko'plab markerlar haqida xabar berilgan (41-44). Boshqa tomondan, ba'zi salbiy topilmalar mavjud (45-48). Pastorino va boshqalar . laminin retseptorlari kabi immunotsitokimyoviy markerlarning hech biri; EGFR, c-erbB2/Neu, BCl2 va p53, omon qolish uchun mustaqil bashorat qiluvchi omil sifatida paydo bo'ldi [48].

Limfa tugunlarida (LN), suyak iligi va KTKda mikrometastatik o'sma hujayralarini yoki DTC ni aniqlashga bir necha bor urinishlar qilingan (49,50). DFS egri chizig'i, pN0 LNsda sitokeratin (CK) hujayralari bo'lgan bemorlarda CK hujayralari bo'lmaganlarga qaraganda ancha qisqa umr ko'rish davrlari bo'lganligini ko'rsatdi [51]. MLNlarda CK19 mRNA tez qaytalanish xavfining ortishi bilan sezilarli darajada bog'liq [52], bu bizning so'nggi ma'lumotlarga mos keladi [6]. Biroq, ilgari nashr etilgan ma'lumotlardan farqli o'laroq, Poncelet va boshq . yashirin mikrometastazning mavjudligi DFSga hech qanday ta'sir qilmaganligini tasvirlab berdi [53]. Xsu va boshqalarning tadqiqotlari . shuningdek, suyak iligi mikroelementining paydo bo'lishi uzoq muddatli prognoz uchun yaxshi taxmin emasligini ko'rsatdi [54].

Mikroarray tahlillarining rivojlanishi bir vaqtning o'zida minglab genlarning ifoda darajasini o'lchash imkonini berdi (20,55-57). Shishlarga xos genetik barmoq izlari/gen imzosi prognozga ta'sir qilishi mumkin [58]. MikroRNKlarning tartibga solinishi, shuningdek, saraton kasalligining boshlanishi va rivojlanishi bilan bog'liq, bu shuni ko'rsatadiki, mikroRNKlar o'simta bostiruvchi genlar yoki onkogenlar vazifasini bajarishi mumkin [20]. Aslida, rezektsiya qilingan NSCLCda mikroRNK ifodasi jarrohlikdan keyin qayt qilish xavfi yuqori bo'lganlarni aniqlay oladi [59]. Ushbu topilmalarga qaramay, topilmalarning takrorlanuvchanligi past bo'lgani uchun bunday molekulyar yo'llarga prognostik qiymat berish hali ham qiyin. Agar bir vaqtning o'zida uning kimyoterapiyaga bo'lgan ta'sirini oldindan bashorat qilish mumkin bo'lsa, biomarker ko'proq klinik ahamiyatga ega bo'lishi mumkin.Jarrohlikdan keyin takrorlanish bilan bog'liq omillarni aniqlashga qaratilgan katta sa'y-harakatlarga qaramay, hozirgi kunda NSCLCning takrorlanishini bashorat qilish uchun biomarkerlardan foydalanish bo'yicha kelishuv mavjud emas. Shuning uchun, so'nggi nuqtalardan biri sifatida takrorlanadigan prognozli omillarni o'rganish uchun klinik tadqiqotlar o'tkazish kerak.

Amaldagi qoidalar

Ayni paytda takrorlanishning oldini olish uchun ikkita qarshi choralar mavjud; operatsiyadan oldingi induktsiya va operatsiyadan keyingi yordamchi kimyoviy terapiya. Induksion terapiya ba'zi afzalliklarga ega (61), chunki (I) bemorlar rejalashtirilgan rejimning to'liq dozasini oladilar va operatsiyadan oldingi holat tufayli yaxshi mos keladi. Boshqacha qilib aytadigan bo'lsak, bemorlarning katta qismi jarrohlik amaliyotidan sekin tiklanishi tufayli yordamchi kimyoterapiya ololmaydilar. Aslida, avvalgi tadqiqotda, neoadjuvant guruhidagi bemorlarning katta qismi (90%) yordamchi guruh bilan taqqoslaganda, rejalashtirilgan kimyoterapiyani olgan, bemorlarning atigi 66% yordamchi davolanishni boshlagan [62]; (II) Davolash usullariga javoban jarrohlik operatsiyasi ta'sir qilmaydi, masalan, o'pka funktsiyasining pasayishi; (III) Davolash maxfiy mikroskopik tizimli kasalliklarni yo'q qilishi mumkin,va sezuvchanlikni tekshirish mumkinjonli ravishda, bu har qanday qaytalanishni davolash uchun ishlatiladigan rejimni tanlashda foydali bo'lishi mumkin; (IV) Kemoterapiya mahalliy lezyonning pasayishiga olib kelishi va to'liq rezektsiya tezligini oshirishi mumkin [61,63]. Shuning uchun, neoadjuvan kimyoterapiya jozibali davolash variantidir. Shu bilan birga, neoadjuvan kimyoterapiyaning mumkin bo'lgan kamchiliklari quyidagilardir: (I) davolash bilan bog'liq toksikliklar operatsiyani kechiktirishga olib kelishi mumkin; (II) kimyoviy terapiyadan keyingi o'zgarishlar jarrohlik jarayonida qiyinchiliklarga olib kelishi mumkin; (III) neoadjuvan davolash perioperativ asoratlarni kuchaytirishi mumkin; (IV) davolash kasallikni kuchaytirib, operatsiyani o'tkazib yuborish imkoniyatini yo'qotishiga olib kelishi mumkin (61). Hozirgacha NSCLC uchun neoadjuvant kimyoviy davolashning istiqbolli sinovlari tirik qolish nuqtai nazaridan salbiy bo'lgan (62,64-67). Shuning uchun,neoadjuvan kimyoterapiya hali ham bemorlar uchun eksperimental davolash usuli hisoblanadi.

Boshqa bir strategiya - operatsiyadan oldingi sharoitda kimyoviy davolashga torakal radioterapiya qo'shilishi, bu mahalliy nazoratni yaxshilashi va mediastinal kasallikni sterilizatsiya qilishga yordam beradi. Shu bilan birga, Shimoliy Amerika guruhlararo sinov guruhi va nemis o'pka saratoni kooperativ guruhi va Shveytsariya guruhi torakal radioterapiya va kimyoterapiya guruhiga (68-70) tayinlangan bemorlarda omon qolish darajasini topa olishmadi. Shu sababli, hozirgi vaqtda NSCLC [61] ning yordamchi strategiyalari bilan taqqoslaganda neoadjuvant strategiyani qo'llab-quvvatlovchi aniq dalillar mavjud emas.

Boshqa tomondan, operatsiyadan keyingi yordamchi kimyoviy terapiyani qo'llab-quvvatlovchi ko'plab dalillar mavjud. O'pka yordamchi sisplatinini baholash (LACE) meta-tahlilida IBSC NSCLC bosqichidagi foyda va II bosqich N1 va IIIA (asosan N2 holatlar) bilan og'rigan bemorlar uchun aniq foyda tendentsiyasi aniq ko'rsatildi, besh yillik o'rtacha foyda 5%. (71). Binobarin, rezektsiya qilingan II-III bosqich NSCLC bo'lgan bemorlarga yordamchi kimyoviy terapiya tavsiya etiladi (72). Biroq, operatsiyadan keyingi sharoitda kimyoterapiya muvofiqligi nisbatan yomon (22). Shunga qaramay, ushbu meta-tahlildan kelib chiqadigan birlashtirilgan xavf stavkalari (HR) operatsiyadan oldingi kimyoterapiyadan olingan foyda, muvofiqlikning katta farqiga qaramay, operatsiyadan keyingi kimyoviy terapiya bilan kutilgan darajaga o'xshashligini ko'rsatdi [62,73].

NSCLCning erta bosqichi bo'lgan bemorlar uchun jarrohlik davolash usuli bo'lib qoladi. Hozirgi vaqtda stereotaktik tana nurlanish terapiyasi (SBRT) jarrohlikka yaroqsiz bo'lgan yoki jarrohlikdan bosh tortgan bemorlarga foyda keltirishi ko'rsatilgan [74]. Shu bilan birga, radiatsiya terapiyasini o'tkazish uchun ishlatiladigan asboblarning sifati keskin yaxshilandi. SBRT birlamchi o'smani butunlay yo'q qilishning yangi davolash usuli sifatida paydo bo'ldi. SBRTdan yaxshi natijalar, shu jumladan, uzoq muddatli omon qolish va standart jarrohlik bilan davolangan bemorlar guruhlari bilan solishtirishlar [75]. Biroq, bu hisobotlar retrospektiv edi. Operatsiya qilinadigan bemorlar uchun SBRT va operatsiyani boshdan-oyoq taqqoslash, ishga qabul qilish nuqtai nazaridan, so'nggi punktlarga oid qarorlarni qabul qilish juda qiyin bo'lib tuyuladi,bosqich migratsiyasi va to'qimalarning mavjudligi. Aslida, bunday sinovlar hisob -kitobning yo'qligi sababli allaqachon yopilgan (76,77). Kelgusida ushbu mavzuni o'rganish kerak bo'ladi. Boshqa tomondan, mahalliy darajada rivojlangan kasallik uchun neoadjuvan terapiyasining ta'siri va undan keyin operatsiya tirik qolish foydasini ko'rsatmadi (78-81). Shuning uchun jarrohlik rezektsiya hozirgi kunda eng yaxshi davolash usuli hisoblanadi. Biroq, klinik bosqich IIIA-N2 NSCLC bilan og'rigan bemorlarda neoadjuvan ximoradioterapiya, so'ngra lobektomiya qilingan, Amerika jarrohlar kolleji saratoni bo'yicha komissiyasi ma'lumotlariga asoslanib, omon qolish yaxshilanganligi aniqlangan [82]. Bundan tashqari, neoadjuvant kimyoviy terapiyadan so'ng rezektsiya qilingan namunalarni histopatologik baholash, ximioterapiyaga javobni baholashdan tashqari, potentsial rol o'ynashi mumkin [83].Bu bemorni tanlash natijani yaxshilash uchun operatsiyadan oldin indüksiyon davolashda muhim ahamiyatga ega. So'nggi paytlarda molekulyar maqsadli dorilarning rivojlanishi saraton kasalligini ajoyib tarzda o'zgartirdi. Hisoblash uchun standart neoadjuvan terapiyasi va standart kimyoterapiya bo'yicha II markazli fazali randomizatsiyalangan tadqiqotlar o'tkazildi. Rezektsiya qilishdan oldin bemorlar oldindan belgilangan qiymatlardan foydalangan holda standart kimyoviy terapiya yoki moslashtirilgan terapiya olish uchun randomize qilinadiRezektsiya qilishdan oldin bemorlar oldindan belgilangan qiymatlardan foydalangan holda standart kimyoviy terapiya yoki moslashtirilgan terapiya olish uchun randomize qilinadiRezektsiya qilishdan oldin bemorlar oldindan belgilangan qiymatlardan foydalangan holda standart kimyoviy terapiya yoki moslashtirilgan terapiya olish uchun randomize qilinadiERCC1 , RRM1 , TS va EGFR mutatsiyalari [84]. G'arbiy Yaponiya Onkologiya guruhi allaqachon EGFR mutatsiyalariga ega bo'lgan II-III bosqichda to'liq rezektsiya qilingan NSCLC bo'lgan bemorlarda yordamchi gefitinibni kimyoviy terapiya bilan taqqoslaydigan randomizatsiyalangan III bosqich sinovini boshlagan [85]. Jarrohlikdan oldin va keyin maqsadli terapiya bilan qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazish kerak.

Hozirgi istiqbol

Dastlabki bosqichda NSCLC bemorlari uchun standart davolash hali ham jarrohlik hisoblanadi. Jarrohlikdan ham foydalaniladi, chunki u to'qima namunalarini baholash uchun beradi, shuning uchun o'simtani biologik jihatdan to'g'ri baholash asosida tegishli davolashni aniqlash mumkin. Davolash usullarini yaxshiroq individuallashtirish o'pka saratonining molekulyar xususiyatlarini aniqroq tushunishni talab qiladi [5]. Ammo, yuqorida aytib o'tilganidek, jarrohlik amaliyotida ba'zi bir haqiqiy cheklovlar mavjud. Jarrohlikdan keyin takrorlanish holatini kamaytirish va radikal davolanishni ta'minlash uchun bemorni aniqroq tanlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazish kerak.

Rahmat

Ushbu tadqiqot qisman Yaponiya Ta'lim, Madaniyat, Sport, Fan va Texnologiyalar Vazirligining (MEXT) Ilmiy tadqiqotlar uchun granti (C) 25462202 va UOEHning Ish sog'lig'ini mustahkamlash bo'yicha tadqiqot granti tomonidan qo'llab-quvvatlandi.