Mening kulgili genetikam: BRCA1/2 mutatsion tashuvchilarining yangi reproduktiv texnologiyalar kontekstida genetik meros va reproduktiv birlashuv haqidagi tushunchasi

By 08.09.2021 08.09.2021

BRCA1/BRCA2 genlaridagi zararli mutatsiyalar umr bo'yi ko'krak va tuxumdon saratoni xavfini oshiradi. Mutatsiyaga uchragan har bir ota-onaning merosxo'r bo'lish ehtimoli 50% ni tashkil qiladi. Implantatsiyadan oldingi genetik tashxis (PGD) bo'lajak ota-onalarga BRCA1/2 mutatsiyasini bolaga uzatmaslikka imkon beradi va bashorat qilish imkoniyatini tarixan tasodifan aniqlangan jarayonga kiritadi. Ushbu tadqiqot BRCA1/2 mutatsion tashuvchilari genetik merosxo'rlikni qanday tushunishini va PGD ​​bilan shug'ullanish imkoniyatlarini hisobga olgan holda, bolaning BRCA1/2 mutatsiyasini meros qilib olishini o'rganib chiqdi.

METOD

Shahar saratoni va reproduktiv tibbiyot markazlaridan reproduktiv yoshdagi 39 ta ayol va erkak BRCA1/2 mutatsion tashuvchisi ishga qabul qilindi. Ishtirokchilar PGD va prenatal diagnostika bo'yicha standartlashtirilgan ta'lim taqdimotini, testdan oldingi va keyingi baholarni to'ldirishdi. Sifatli tadqiqotchilarning fanlararo guruhi ma'lumotni asosli nazariya texnikasi yordamida tahlil qildi.

Topilmalar

Ishtirokchilar reproduktsiya bolalarga o'ziga xos genetik kuch va qiyinchiliklarga, shu jumladan BRCA1/2 mutatsiyasiga, bashoratli testlar mavjud bo'lmagan oilaviy xususiyatlarga va faraziy genetik xavflarga olib keladi degan ishonchni bildirishdi . Ishtirokchilar biologik bog'liq bolalarga ustunlik berishgan, lekin ularning genetik "quduq" sherigining nasl-nasabi birlashishi natijasida buzilishini, bu quduq sherigidan BRCA1/2 mutatsiyasini o'z farzandlari orqali qabul qilishni talab qilishini aytishdi . Ishtirokchilar oilani rejalashtirish va tavakkalchiliklarni boshqarish qarorlarida genetik jihatdan "yaxshi" sheriklarning ishtiroki borasida turlicha fikr bildirdilar.

Munozara

Reprogenetik texnologiyadan foydalanish bosimi genetik sezuvchanlik testlari keng ommalashgan sari kuchayishi mumkin. Kasallik spektri bo'yicha odamlar va er -xotinlar bilan ishlash genetik meros haqidagi e'tiqodlarning reproduktiv qarorlar qabul qilishida qanday rol o'ynashi kerak.

KIRISH

BRCA1 yoki BRCA2 genlarining zararli mutatsiyasini meros qilib olish ayolning umr bo'yi ko'krak va tuxumdon saratoni rivojlanish xavfini oshiradi. 70 yoshga kelib, BRCA1 mutatsiyasini tashuvchilarning 60-70% va BRCA2 mutatsiyasining 45-55% ko'krak bezi saratoni, BRCA1 mutatsiyasining 40% va 20% BRCA2 mutatsion tashuvchilari tuxumdon saratoni bilan kasallanadi (Clark & ​​Domchek, 2011). Bu xavfning katta qismi 50 yoshga to'lgunga qadar ro'y beradi. Har bir biologik ota -ona BRCA1/2 mutatsiyasini olib, bolaga o'tkazishi mumkin, va mutatsion tashuvchining har bir bolasi uni meros qilib olish imkoniyatiga 50/50 ega.

So'nggi o'n yil ichida, eng zamonaviy skrining va profilaktika variantlari BRCA1/2 mutatsion tashuvchilariga xavflarni boshqarishning bir qancha variantlarini taqdim etdi. Hatto yaqinda, reproduktiv texnologiya sifatida ham tanilgan, genetik jihatdan takomillashtirilgan yordamchi reproduktiv texnologiyalarning yutuqlari skrining va oldini olish imkoniyatlarini reproduktiv sohaga olib keldi. BRCA1/2 mutatsiyasiga ega bo'lgan bolaning tug'ilishiga to'sqinlik qiladigan bir qator reproduktiv variantlar mavjud , shu jumladan asrab olish yoki gamet donorligi uchun an'anaviy kontseptsiyadan voz kechish. Implantatsiyadan oldingi genetik tashxis (PGD) -BRCA1/2 mutatsiyasini keyingi avlodga o'tkazmaslik uchun paydo bo'ladigan reproduktiv variant (Meister, Finck, Stobel-Richter va boshqalar)., 2005; Quinn, Tuya, Murphy va boshqalar. , 2012; Sagi, Vaynberg, Eilat va boshqalar, 2009; Vadaparampil, Quinn, Knapp va boshqalar. , 2009). PGD , biologik bog'liq ota -ona tomonidan olib boriladigan zararli mutatsiyaga ega bo'lmagan embrionlarni aniqlash va bachadonga o'tkazish uchun qo'shimcha genetik test bosqichi bilan in vitro urug'lantirishni talab qiladi . Prenatal tashxis homilador ayolga chorionik villus namunasini (CVS) yoki amniyosentezni o'tkazishni, so'ngra selektiv abort qilishni talab qiladi. Texnik jihatdan mumkin bo'lsa -da, bu kamdan -kam hollarda BRCA1/2 mutatsion tashuvchilari tomonidan qo'llaniladi (Offit, Sagi & Hurley, 2006).

ADABIYOT MANBALARINI HAQIDA UMUMIY MA'LUMOT; ADABIYOT SHARHI

Har bir biologik ota -onadan olingan genetik material, kontseptsiyadan oldin tuxum va spermatozoidlarga tasodifiy ravishda saralanadi va o'zgaruvchanlikni rag'batlantiradi. Homiladorlik paytida har bir bola har bir ota-onadan genlarning to'liq to'plamini oladi, shu jumladan kuchli, zaif va o'ziga xos xususiyatlar turkumi. Biologik ota-ona bo'lishga qiziqqan va unga ega bo'lishni istagan ota-onalar uchun genetik materialni genetik material bilan aralashtirish. boshqasi butunlay o'ziga xos tarzda juda hayajonli bo'lishi mumkin. O'zining bo'laklarini boshqasida ko'rish - bu ota -onalikning alohida qismidir, ayniqsa, bu xususiyatlarga nisbatan, shaxsiy yoki ijtimoiy jihatdan, kuchli tomon sifatida qaraladi. Biroq, irsiy ko'krak va tuxumdon saratoni va boshqa genetik sharoitlarga genetik moyillik va irsiy merosning tasodifiy tabiati haqidagi xavotir bu hislarni murakkablashtirishi mumkin.Bo'lajak ota -onalar, "ular o'z genlarida qanday yaxshi fazilatlarga ega bo'lishlari mumkinligi, ular kasallikning qanday yomon xislatlari borligi to'g'risida hisob -kitob qilishlari kerak" (Katz Rotman, 1998, 126 -bet). .

Ko'krak va tuxumdon saratoni kabi irsiy kasalliklarning gen mutatsiyalarini aniqlash uchun PGD mavjudligining oshishi (Offit, Sagi & Hurley, 2006) va uning tibbiy bo'lmagan sharoitlarda foydalanish ehtimoli ota-onalarni nima olib kelganlarini tekshirishga majbur qilishi mumkin. reproduktiv jadval ham aniq ("men berishim kerak"/fenotip) va mavhum atamalar ("bolam mendan nimani meros qilib olishi mumkin"/oila tarixi). Milliy keng qamrovli saraton tarmog'i (NCCN, 2011) saraton xavfi bo'yicha maslahat berish paytida oilani rejalashtirish istaklarini muhokama qilishni va yordamchi reproduktiv texnologiyalarni, shu jumladan PGD ni joriy qilishni tavsiya qiladi. Genetik test paytida PGDni joriy etish oilani rejalashtirish bilan shug'ullanadiganlarni kelajakdagi bolaning merosxo'rlik xususiyatlarini va sharoitlarini, tibbiy va tibbiy bo'lmagan keng doiradagi merosini ko'rib chiqishga taklif qilishi mumkin.unga qarshi aBRCA1/2 gen mutatsiyasi o'lchanadi. Reproduktiv texnologiyalarning mavjudligi bo'lajak ota-onalarni harakatni ko'rib chiqishga undashi mumkin (Dommering, van den Heuvel, Moll va boshq., 2010), ular farzandlari meros bo'lib qolmasligiga umid qilayotgan bu xususiyatlar yoki sharoitlarni oldindan bilishadi. tashqariga

Ijtimoiy va oilaviy hayotda PGD istiqbollari

PGD ​​nimalarga ruxsat berishi haqida jamoatchilik fikri (masalan: dizayner chaqaloqlar) qaysi xususiyatlarni tanlash mumkinligiga e'tibor qaratadi (masalan: ko'z rangi, intellektual qobiliyat). Boshqalardan ko'ra o'ziga xos genetik profil yoki xususiyatlarga ustunlik faqat genetik kashfiyot yoshiga to'g'ri kelmaydi. PGD ​​"silliq qiyalik" ning birinchi noto'g'ri qadamidir, degan xavotir sterilizatsiya va eugenikaning qorong'i tarixini ijtimoiy takomillashtirish va nazorat qilish mexanizmi sifatida shakllantiradi (Franklin va Roberts, 2006). PGD-ni buyurtma qilingan chaqaloqlar uchun vosita sifatida tavsiflash, ota-onalarning bolaning og'riq va azob-uqubatlar xavfini kamaytirishiga to'sqinlik qilishi mumkin. Yana,PGD ​​haqidagi jamoatchilik nutqi, genetik kasalligi katta bo'lgan bolaga yoki jinsiy aloqa uchun ildiz hujayralariga boy kordon qonini bera oladigan "qutqaruvchi aka-ukalarga" reproduktiv texnologiyalarning axloqiy jihatdan ziddiyatli qo'llanilishi haqidagi so'nggi tashvishlardan kelib chiqadi. tanlash. PGD ​​shuningdek, abortga qarshi his-tuyg'ularga hayotiy, ammo ta'sirlangan embrionlar yordamida qo'shilishi mumkin.in vitro urug'lantirish "yaroqsiz" deb topilgandan keyin tashlanadi. Shunga qaramay, PGD haqidagi jamoatchilik nutqi in vitro urug'lantirishning jismoniy va hissiy qiyinchiliklariga yoki PGDni ko'rib chiqishga olib keladigan qiyinchiliklarga cheklangan odamlar tomonidan shakllantiriladi (Franklin va Roberts, 2006).

BRCA1/2 mutatsion tashuvchilarining "silliq qiyalik" haqidagi qarashlari (Quinn, Vadarampil, Wilson va boshq., 2009) har bir kishining "oilada yuguradigan" kasallik tajribasi, shuningdek parvarish tajribasi bilan ziddiyatda bo'lishi mumkin. berish va yo'qotish (Brouwer-DudokdeWit, Savenije, Zoeteweij va boshqalar, 2002; Chilibeck, Lock & Sehdev, 2011; Hoskins, Roy & Greene, 2012; Sobel & Cowan, 2003). Bo'lajak ota -onalar uchun PGDdan foydalanishning asoslanishi texnologiyaga bo'lgan munosabat va tushunishda (Rodin va Kollinz, 1991), reproduktiv umid va qiyinchiliklarda, oilaviy intilishlarda bo'lishi mumkin (Finkler, Skrzynia & Evans, 2011). Ko'p BRCA 1/2 kabiXavflarni boshqarish bilan bog'liq qarorlar (Hallowell, Foster, Eeles, Ardern-Jones, & Watson, 2004), reproduktiv qarorlar kamdan-kam hollarda ijtimoiy izolyatsiyada qabul qilinadi. Er -xotinlar uchun har bir sherikning oilaviy tarixi kasallik va yo'qotish haqidagi tajribalar va talqinlarga ko'ra farq qilishi mumkin. BRCA 1/2Mutatsiyaga chalingan odamlarda kasallikka bog'liq aniq e'tiqodlar va bolaga mutatsiyaning o'tishi bilan bog'liq xavotirlar bo'lishi mumkin. Bu e'tiqod mutatsion-salbiy sheriklarning tajribasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin yoki bo'lmasligi mumkin, bu reproduktiv rejalashtirishda keskinlikka olib keladi (Verner-Lin va Gardner, 2009). Reproduktiv texnologiyalardan foydalanishga bosim, shuningdek, bo'lajak bola va oilaning sog'lig'iga, jumladan, ta'sirlangan va katta oila a'zolariga, qaynonalariga (bo'lajak bobo va buvilar, xolalar va amakilarga) va sog'liqni saqlashga sarmoya kiritgan boshqa odamlardan ham paydo bo'lishi mumkin. provayderlar (Rubin, Verner-Lin, Stern va boshq. 2011).

PGD, tarixan tasodifan aniqlangan vaziyatga tanlash imkoniyatini taqdim etadi (Erix va Uilyams, 2010; Franklin va Roberts, 2006) va oilaning genetik chizig'i kelajak avlodlar uchun ma'lum bir irsiy kasallik xavfi ostida qolmasligi mumkinligini ko'rsatadi (Franklin va Roberts, 2006). Shunga qaramay, PGD - bu nomukammal texnologiya; u BRCA1/2 gen mutatsiyalari tashuvchilari uchun qo'shimcha noaniqliklar kiritadi (Rubin, Verner-Lin, Stern va boshq. 2011). PGD ​​tibbiy invaziv va qimmat protseduralarni o'z ichiga oladi, muvaffaqiyatli homiladorlik yoki mutatsiyasiz bolani kafolatlamaydi (Offit va boshq., 2006) va embrionlarni tanlash va tashlab yuborish bo'yicha ko'plab yangi axloqiy muammolarni taqdim etadi. Ushbu tadqiqot BRCA1/2 ni kengroq o'rganish kontekstida joylashganBRCA1/2 mutatsiyasi uchun embrion va homilalarni skrining qilishda PGD va prenatal diagnostikadan foydalanish, shuningdek, axloqiy va ijtimoiy jihatdan maqbulligi haqidagi tashuvchilarning munosabati . Keng qamrovli tadqiqot, shuningdek, BRCA1/2 mutatsiyaga uchragan musbat ayollar va erkaklarning genetik maslahat paytida PGD va prenatal tashxis haqidagi ma'lumotni qanday va qanday taqdim etish kerakligi haqidagi fikrlarini olishga intildi . Ushbu yordamchi reproduktiv texnologiyalarni muhokama qilish chog'ida ishtirokchilar genetik merosni tushunishning usullarini, shu jumladan BRCA1/2 ni qanday o'tishini o'ylab topdilar.PGD ​​bilan shug'ullanish uchun mavjud imkoniyatlar berilgan bolaga mutatsiya. Ushbu maqolaning maqsadi - bolalarni tug'ish uchun turli xil genetik chiziqlarni birlashtirish jarayonining ishtirokchilari tomonidan bildirilgan e'tiqod va qadriyatlar va ishtirokchilarning tasodifiy jarayonni (PGD yoki prenatal tashxis yordamida) shakllantirish imkoniyatini muhokama qilish usullari to'g'risida hisobot berish. meros haqida.

DIZAYN

Namuna olish va ishga qabul qilish

Ishtirokchilar Nyu -York shahridagi xususiy, keng qamrovli saraton markazining Klinik Genetik Xizmatidan ishga qabul qilindi. Qatnashuvchilarni kiritish mezonlari talab qilinadi: (1) zararli BRCA1/2Klinik genetika tomonidan hujjatlashtirilgan mutatsiya; (2) ayollar uchun 43 yoshgacha, erkaklar uchun 50 yoshgacha bo'lgan "reproduktiv yosh" edi; va (3) ayollarda histerektomiya qilinmaganligi yoki ooferektomiyani kamaytirish xavfi bo'lmaganligi. To'qqiz sakkizta Klinik Genetika bemorlariga taklifnoma, keyin esa qiziqishni baholash va suhbatni rejalashtirish uchun telefon orqali xat yuborilgan. 98 bo'lajak ishtirokchining 45 nafari ishga qabul qilish harakatlariga javob bermadi, 19 nafari esa aloqada qatnashishdan bosh tortdi. Deklinerlar orasida ko'pchilik (10) noqulaylik, to'qnashuvlarni rejalashtirish yoki juda band bo'lgan. Beshta dekliner BRCA1/2 va/yoki PGD bilan bog'liq mavzular juda emotsional jihatdan qiyin ekanligini his qilishdi. Faol psixiatrik epizod tufayli bitta ishtirokchidan olingan ma'lumotlar uning javoblarini ishonchsiz qilib qo'ydi.

Keyinchalik tadqiqotda, BRCA1/2 gen mutatsiyasining embrionlarini skrining qilish uchun PGD uchun maslahat so'rab murojaat qilgan bemorlarning ikkinchi namunasi Nyu -York shahridagi Reproduktiv Tibbiyot Markazi orqali ishga qabul qilindi. Muvofiqlik mezonlari bir xil edi, bundan tashqari mutatsion salbiy ayol sheriklar qatnashish huquqiga ega edi. Markazning genetik maslahatchisi 11 nafar bemor bilan telefon orqali bog'landi. Dastlab ettitasi ishtirok etishga rozi bo'lishdi, biroq in vitro urug'lantirish uchun faol velosipedda yurgan bir ayol "hozircha o'ylash uchun juda ko'p narsa" bo'lgani uchun rejalashtirilgan uchrashuvini bekor qildi. Qatnashish sabablari Markazdagi boshqa bemorlar uchun qayd etilmagan. Ikkala tibbiyot muassasasida ham tashkiliy nazorat kengashlari protokolni tasdiqladilar.

Protseduralar

Klinik genetika bemorlari bilan suhbatlar shifoxonaning maslahat markazida o'tkazildi. Reproduktiv tibbiyot markazida bemorlar bilan suhbat markazda yoki bemorlar uyida o'tkazilib, bemorlarning xohishiga qarab belgilanadi. Tadqiqotning bosh tergovchisi, litsenziyali doktorlik darajasidagi klinik psixolog yoki tadqiqotchi-tadqiqotchi, litsenziyali doktorlik darajasidagi ijtimoiy ishchi, barcha suhbatlarni yakunladi. Ularning ikkalasi ham saraton kasalligi irsiy xavfi bo'lgan shaxslar bilan oldingi klinik va tadqiqot tajribasiga ega edi. Ishtirokchilar demografik so'rovnomani to'ldirish va prenatal tashxis va implantatsiyadan oldingi genetik tashxis bo'yicha oldingi tajribani baholash va ma'lumotni tasdiqlash orqali xabardor qilingan rozilikni berishdi.

Tadqiqotchi suhbatdoshga keyinchalik ishtirokchilarga doktorlik darajasidagi genetik maslahatchi bilan hamkorlikda ishlab chiqilgan va klinik genetika xizmati genetik maslahatchilari tomonidan tasdiqlangan standart o'quv qo'llanmasini taqdim etdi, BRCA1/2 gen mutatsiyalari bilan bog'liq xavf va irsiy naqshlarni ko'rib chiqdi , implantatsiyadan oldingi holatni aniqladi. genetik tashxis va prenatal genetik tashxis va har biri uchun protseduralar va ular bilan bog'liq xususiyatlarni tavsiflash (masalan, axloqiy mulohazalar, narx). Bu ishtirokchilar BRCA1/2 bilan bog'liq saraton xavfi va merosxo'rlik namunalari bo'yicha asosiy malakaga ega bo'lishdigen mutatsiyalari, PGD va prenatal tashxisning protseduralari, xususiyatlari va xavflari. PGD ​​yoki tug'ruqdan oldingi tashxis bilan bog'liq har qanday "buyurtma effekti" ni muvozanatlash uchun o'quv qo'llanmasining ikkita versiyasi ishlab chiqilgan. Biz ketma -ket har bir intervyu uchun ushbu ikkita taqdimotni almashtirdik. Ta'lim taqdimotidan so'ng, ishtirokchilar ta'lim taqdimotining asosiy nuqtalarini tushunishni ta'minlash uchun bilimlarni qisqacha baholashni yakunladilar. Bu shuni ko'rsatdiki, ishtirokchilar PGD ni tug'ilishdan oldingi tashxisdan uning asosiy biomedikal xususiyatlariga asoslanib ajrata olishdi.

Ishtirokchilar keyin chuqur, yarim tuzilgan intervyu [1-jadval.] Yakunlandi uchun oilaviy saraton va genetik test, nazorat va oldini olish variantlari kashf tajriba BRCA1 / 2 o'zgarish tashuvchilar, bir ta'siri BRCA1 / 2 oila rejalashtirish mutatsiyaning, va PGD va prenatal diagnostikadan foydalanishga bo'lgan munosabat. Diniy va oilaviy qarashlar, shuningdek, xarajatlar o'rganildi. Ishtirok etgan bir juftlik uchun ta'limiy taqdimot birgalikda o'tkazildi. Suhbatlar har bir sherik bilan alohida o'tkazildi, so'ngra har qanday qo'shimcha ma'lumotni muhokama qilish uchun birgalikda o'tkazildi. Suhbat 45 dan 120 minutgacha davom etdi. [1 -jadvalni joylashtiring. Qisqacha intervyu qo'llanmasi]