Miyelodiplastik sindromda qon ketishi va transfüzyon hodisalariga qo'llaniladigan ko'p o'zgaruvchan axborot tsenzurasi mavjudligida ko'p o'zgaruvchan takroriy hodisalar.

By 08.09.2021 08.09.2021

Biz keng ko'lamli dasturlarga ega bo'lgan takrorlanuvchi hodisalarni tahlil qilish uchun umumiy yangi modellar qo'shma modellarini taklif qilamiz. Ushbu maqolada, Myelodyplastik sindromi (MDS) tadqiqotlarida qon ketish va transfüzyon hodisalarini modellashtirish maqsadga muvofiqdir, bunda bemorlar salbiy hodisalar yoki boshqa sabablarga ko'ra, masalan, roziligidan voz kechish yoki muqobil terapiya zarurati tufayli, tadqiqotdan erta chiqib ketishi mumkin. o'qish. Taklif etilgan model bir nechta takrorlanadigan hodisalarni va tasodifiy effektlarning umumiy modeli orqali ko'p o'zgaruvchan axborot tsenzurasini o'z ichiga oladi. Tasodifiy effektlar modeli bir vaqtning o'zida sub'ekt ichidagi va voqea ichidagi bog'liqlikni qamrab oladi. Biz yarim parametrli qo'shma model uchun ehtimollik funktsiyasini tuzamiz va xulosa qilish uchun EM algoritmini ishlab chiqamiz. Hisoblash yuki takrorlanuvchi hodisalar turlarining ko'payishi bilan ortmaydi.Biz taklif qilingan metodologiyani ko'rsatish uchun MDS klinik sinov ma'lumotlaridan foydalanamiz. Shuningdek, biz taklif qilingan modelning ishlashini tekshirish uchun bir qator simulyatsiyalar o'tkazamiz.

1.Kirish

Ko'pgina biomedikal tadqiqotlarda, bemorlar vaqt o'tishi bilan bir xil takrorlanadigan hodisani, masalan, qon ketish, ko'p infektsiyalar va relapsni boshdan kechirishlari mumkin. Bunday tadqiqotlarda, bemorlar, shuningdek, axborot tsenzurasidan o'tishi mumkin, bu salbiy hodisalar tufayli o'lim yoki ma'muriy ravishda olib qo'yilishi mumkin. Bizning MDSni rag'batlantiruvchi amaliy tadqiqotlarimizda, qiziqish, kasallikni o'zgartirish terapiyasini olgan, past xavfli MDSli bemorlar orasida takroriy qon ketish yoki transfüzyon hodisalarini kamaytirish uchun tadqiqot mahsulotining (IP) davolash ta'sirini baholashdan iborat. Bundan tashqari, biz kasallikning o'tkir miyeloid leykemiya (AML) ga o'tishi, o'lim, noxush hodisalar, muqobil davolash usullariga o'tish yoki boshqa sabablarga ko'ra mavzuni erta to'xtatish masalasini ko'rib chiqamiz.

Biz taklif qilayotgan metodologiyaning asosiy turtki shundaki, bizda takrorlanuvchi hodisalarning ko'p o'zgaruvchan turlari, shuningdek, ko'p o'zgaruvchan axborot tsenzurasi mavjud. Tsenzura vaqti takrorlanuvchi hodisalar bilan bog'liq bo'lganligi sababli, takrorlanmas hodisalar bo'yicha mavjud usullar (masalan, Andersen va Gill, 1982; Prentice, Uilyams va Peterson, 1981; va Vey, Lin va Vaysfeld, 1989), ular axborotsiz tsenzura ostida amal qiladi. masalan, bizning sharoitimizda qo'llanilsa, chalg'ituvchi natijalar beradi. Shu sababli, tahlilda takroriy hodisalar va axborot tsenzurasi vaqtlarini birgalikda hisobga oladigan amaldagi tartiblarni ishlab chiqish kerak. Marjinal modellar bitta terminal hodisasi (bir xil bo'lmagan axborot tsenzurasi) mavjud bo'lganda takrorlanuvchi voqea ma'lumotlarini tahlil qilish uchun taklif qilingan; qarang Kuk va qonunsiz (1997), Ghosh va Lin (2000; 2002),va Chen va Kuk (2004). Shaxsning o'tmishdagi voqealar tarixini hisobga olgan holda, takrorlanishni qo'lga kiritish uchun yanada jozibali yondashuv - takrorlanuvchi hodisalar uchun ham, informatsion tsenzura vaqtlari uchun ham birgalikda modellashtirish usulini qo'llashdir. Bu yo'nalishdagi yondashuvlar: Vang, Qin va Chiang (2001), Xuang va Vang (2004), Lyu, Vulf va Xuang (2004) va Lyu va Xuan (2008) modellarining umumiy zaiflik modelini o'z ichiga oladi. vaqtni alohida -alohida tsenzura qilish, lekin bu ikkita modelning umumiy zaifligiga yo'l qo'ying. Transformatsiya modellarining umumiy sinflari va ularning nazariy xususiyatlari yaqinda Zeng va Lin (2009) va Zhu va boshqalar tomonidan ko'rib chiqilgan. (2011).yanada jozibali yondashuv - takrorlanuvchi hodisalar uchun ham, axborot tsenzurasi vaqtlari uchun ham birgalikda modellashtirish yondashuvini qabul qilish. Bu yo'nalishdagi yondashuvlar: Vang, Qin va Chiang (2001), Xuang va Vang (2004), Lyu, Vulf va Xuang (2004) va Lyu va Xuang (2008) ning umumiy zaif modelini o'z ichiga oladi. vaqtni alohida -alohida tsenzura qilish, lekin bu ikkita modelning umumiy zaifligiga yo'l qo'ying. Transformatsiya modellarining umumiy sinflari va ularning nazariy xususiyatlari yaqinda Zeng va Lin (2009) va Zhu va boshqalar tomonidan ko'rib chiqilgan. (2011).yanada jozibali yondashuv - takrorlanuvchi hodisalar uchun ham, axborot tsenzurasi vaqtlari uchun ham birgalikda modellashtirish usulini qo'llash. Bu yo'nalishdagi yondashuvlar: Vang, Qin va Chiang (2001), Xuang va Vang (2004), Lyu, Vulf va Xuang (2004) va Lyu va Xuang (2008) ning umumiy zaif modelini o'z ichiga oladi. vaqtni alohida tsenzura qilish, lekin bu ikkita modelning umumiy zaifligiga yo'l qo'ying. Transformatsiya modellarining umumiy sinflari va ularning nazariy xususiyatlari yaqinda Zeng va Lin (2009) va Zhu va boshqalar tomonidan ko'rib chiqilgan. (2011).takrorlanadigan voqea va axborot tsenzurasi vaqtini alohida -alohida modellashtiradi, lekin bu ikkita modelning umumiy zaifligiga imkon beradi. Transformatsiya modellarining umumiy sinflari va ularning nazariy xususiyatlari yaqinda Zeng va Lin (2009) va Zhu va boshqalar tomonidan ko'rib chiqilgan. (2011).takrorlanadigan voqea va axborot tsenzurasi vaqtini alohida -alohida modellashtiradi, lekin bu ikkita modelning umumiy zaifligiga imkon beradi. Transformatsiya modellarining umumiy sinflari va ularning nazariy xususiyatlari yaqinda Zeng va Lin (2009) va Zhu va boshqalar tomonidan ko'rib chiqilgan. (2011).

Yaqinda Zhu va boshqalar. (2010) ko'p o'zgaruvchan takrorlanadigan hodisalar va bitta terminal hodisasini modellashtirish uchun yuqoridagi yondashuvlarni umumlashtiradi, lekin ularning usuli takrorlanuvchi hodisalarda juda maxsus zaiflik tuzilishiga asoslanadi. Keyinchalik, Zhu va boshqalar. (2011) yanada umumiy zaif tuzilmani ko'rib chiqing va har bir takrorlanuvchi hodisaning zaifligi terminal hodisasi modeliga kiritilgan; xulosa chiqarish uchun parametrik bo'lmagan maksimal ehtimollik yondashuvi qo'llaniladi. Ammo, bu yondashuvni amalga oshirishda qiyin bo'lgan muammo shundaki, takrorlanuvchi hodisalar soniga qarab o'lchamlari ortib boradigan yuqori o'lchovli sonli integratsiyalarni hal qilish kerak. Agar MDS ilovamizda ko'rinib turganidek, terminal hodisasiga qo'shimcha ravishda tsenzura vaqti ham mavjud bo'lsa, bu muammo yanada og'irroq bo'ladi. Shunday qilib, ushbu maqolada,biz bir nechta takroriy hodisalarni va bir nechta axborot tsenzuralarini boshqarish uchun qo'shma modelni taqdim etamiz. Xususan, biz hodisaning o'ziga xos zaifligini voqea ichidagi bog'liqlikni hisobga olishga ruxsat beramiz, shu bilan birga, takrorlanuvchi hodisalar va axborot tsenzurasi vaqtlarida bo'lishish uchun yana bir umumiy zaiflikni qabul qilamiz. Ushbu tuzilmadan foydalanib, bizning model parametrlari bo'yicha xulosamiz yuqori o'lchovli sonli integratsiyani oldini oladi, bu hodisa turlarining soni o'rtacha va katta bo'lganda noto'g'ri bo'lishi mumkin. Biz yarim parametrli modelni taklif qilamiz, xulosa chiqarish uchun parametrsiz maksimal ehtimollikni baholash (NPMLE) usulini qo'llaymiz va NPMLE ni baholash uchun oddiy EM-algoritmini ishlab chiqamiz.Biz hodisaning o'ziga xos zaifligini voqea ichidagi bog'liqlikni hisobga olishga ruxsat beramiz, shu bilan birga, takrorlanuvchi hodisalar va axborot tsenzurasi vaqtlarida bo'lishish uchun yana bir umumiy zaiflikni qabul qilamiz. Ushbu tuzilmadan foydalanib, bizning model parametrlari bo'yicha xulosamiz yuqori o'lchovli sonli integratsiyani oldini oladi, bu hodisa turlarining soni o'rtacha va katta bo'lganda noto'g'ri bo'lishi mumkin. Biz yarim parametrli modelni taklif qilamiz, xulosa chiqarish uchun parametrsiz maksimal ehtimollikni baholash (NPMLE) usulini qo'llaymiz va NPMLE ni baholash uchun oddiy EM-algoritmini ishlab chiqamiz.Biz hodisaning o'ziga xos zaifligini voqea ichidagi bog'liqlikni hisobga olishga ruxsat beramiz, shu bilan birga, takrorlanuvchi hodisalar va axborot tsenzurasi vaqtlarida bo'lishish uchun yana bir umumiy zaiflikni qabul qilamiz. Ushbu tuzilmadan foydalanib, bizning model parametrlari bo'yicha xulosamiz yuqori o'lchovli sonli integratsiyani oldini oladi, bu hodisa turlarining soni o'rtacha va katta bo'lganda noto'g'ri bo'lishi mumkin. Biz yarim parametrli modelni taklif qilamiz, xulosa chiqarish uchun parametrsiz maksimal ehtimollikni baholash (NPMLE) usulini qo'llaymiz va NPMLE ni baholash uchun oddiy EM-algoritmini ishlab chiqamiz.Biz yarim parametrli modelni taklif qilamiz, xulosa chiqarish uchun parametrsiz maksimal ehtimollikni baholash (NPMLE) usulini qo'llaymiz va NPMLE ni baholash uchun oddiy EM-algoritmini ishlab chiqamiz.Biz yarim parametrli modelni taklif qilamiz, xulosa chiqarish uchun parametrsiz maksimal ehtimollikni baholash (NPMLE) usulini qo'llaymiz va NPMLE ni baholash uchun oddiy EM-algoritmini ishlab chiqamiz.

Qolgan qog'ozlar quyidagicha tartibga solingan. 2 -bo'limda, biz bir necha turdagi axborot tsenzurasi mavjud bo'lganda, takrorlanuvchi hodisalar uchun qo'shma modellarni taklif qilamiz, xulosa chiqarish tartibini muhokama qilamiz va asimptotik xususiyatlarni o'rganamiz. 3 -bo'limda biz taklif qilingan qo'shma modelning empirik ishlashini va xulosa chiqarish tartibini o'rganish uchun simulyatsiya bo'yicha keng ko'lamli tadqiqotlar o'tkazamiz. 4 -bo'limda biz 2 -bosqich, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo nazorati ostida o'tkazilgan MDS klinik sinovining haqiqiy ma'lumotlar to'plamining batafsil tahlilini taqdim etamiz. Biz maqolani 5 -bo'limda qisqacha muhokama bilan yakunlaymiz.

2 Taklif etilgan metodologiya

2.1 Qo'shma modellar

Axborot tsenzurasining bir nechta turiga bo'ysunadigan bir nechta takrorlanadigan hodisalarni tahlil qilish uchun biz qo'shma modellardan foydalanamiz. Ushbu qo'shma modellarda, takrorlanuvchi hodisalar va informatsion tsenzura vaqtlari o'rtasidagi yashirin bog'liqlikni ifodalash uchun, mavzuga xos tasodifiy effektlar qo'llaniladi. Xususan, l , l = 1,…, L tipidagi takrorlanuvchi hodisalar uchun biz quyidagi intensivlik modelini taklif qilamiz:

qaerda bir il ( t ) mavzu uchun g'ayrat funksiyasi i , X i ( t ) mavzu bilan bog'liq tashqi omillar anglatadi I , Z i ( t ) doimiy muddatini o'z ichiga oladi va bir qismi hisoblanadi X i ( t ) W i ( t ) doimiy muddat va X i ( t ) qismini o'z ichiga oladi , A l ( t ) noma'lum boshlang'ich kümülatif intensivlik funktsiyasi, b iltasodifiy va hodisalarga xos tasodifiy effekt, va ξ i- barcha hodisalar baham ko'radigan tasodifiy ta'sir. Bundan tashqari, biz qabul qilish, har bir uchun l , b IL , l = 1, ..., L Ild etiladi N (0, Σ l ) va ξ i "Ild etiladi s N (0, ps) va mustaqil b IL " s. K , k = 1,…, K tipidagi axborot tsenzurasi uchun biz quyidagi mutanosib xavf modelini taklif qilamiz:

bu erda λ ik ( t ) = d Λ ik ( t )/ dt - k turi uchun xavfli funktsiya, i mavzu uchun informatsion tsenzura vaqti , λ k ( t ) - noma'lum boshlang'ich xavf funktsiyasi va γ k va ϕ k ham noma'lum parametrlar. Bu yerda, φ k ◦ Z i ( t ) komponent-dono mahsulotni bildiradi. Shunday qilib, taklif qilingan qo'shma model bir vaqtning o'zida takrorlanuvchi hodisalarga va axborot tsenzurasi vaqtiga kovariat ta'sirini baholashi mumkin. Tasodifiy ta'sir, ya'nitakroriy hodisalar va omon qolish vaqtlari o'rtasidagi yashirin bog'liqlikni ushlaydi, bu erda bog'liqlik ϕ k parametrida aks etadi . Xususan, agar ξ i dispersiyasi nolga teng bo'lsa, u holda takrorlanuvchi hodisalar orasidagi bog'liqlik butunlay kovaryatlarga bog'liq; agar ϕ k = 0 bo'lsa, u holda takrorlanuvchi hodisalar va omon qolish hodisasi k o'rtasidagi bog'liqlik kovaryatlar tomonidan ushlanadi, ϕ k >0 yoki ϕ k